Pret spastiskām sāpēm vēderā

Prof. Dr. Vītauts Kasjulevičs (Vytautas Kasiulevičius), Viļņas Universitāte

Kairināto zarnu sindroms (KZS) ir funkcionāli gremošanas trakta darbības traucējumi, kam raksturīgas vēdersāpes un vēdera izejas traucējumi bez specifiskām organiskām patoloģijām. (1) Saskaņā ar dažādu pētījumu datiem saslimšanas izplatība dažādu valstu populācijās ir 3,7–22% pēc diagnostikas Romas kritērijiem. (2, 3, 4) Sastopamība dažādās valstīs ir visai atšķirīga, to ietekmē piederība pie rases, uztura ieradumi un izmantotie diagnostikas kritēriji. Pētījumu rezultāti liecina, ka 70% pacientu, kuriem ir KZS, jūt sāpes vēderā vai diskomfortu, kas būtiski ietekmē viņu dzīves kvalitāti. (6) Aptuveni 75% cilvēku, kuriem ir KZS, vēršas pie ārsta ar sūdzībām par sāpēm vēderā vai diskomfortu. (5)

KZS ārstēšanā tiek izmantota farmakoterapija, stresa mazināšanas stratēģijas un ēšanas ieradumu maiņa. (7) Sistemātiskajos apskatos un vadlīnijās kā pirmās izvēles farmakoterapeitiskie līdzekļi ieteikti spazmolītiskie līdzekļi, kas jau vairākus gadu desmitus tiek izmantoti KZS ārstēšanai. 2011. gadā publicētajā sistemātiskajā apskatā ir secināts, ka spazmolītisko līdzekļu lietošana ir viens no iedarbīgākajiem veidiem KZS izraisītu vēdersāpju mazināšanai. (17)

Kairināto zarnu sindroma ārstēšanai izmantojamie spazmolītiskie līdzekļi ir neviendabīga zāļu grupa, kurā iekļauti tiešas iedarbības gludo muskuļu atslābinātāji (piemēram, papaverīns, drotaverīns, mebeverīns un piparmētru eļļa) un antiholīnerģiskās zāles (piemēram, butilskopolamīns, hioscīns un cimetropija bromīds). Šo līdzekļu lietošanas nolūks ir mazināt vēdera izejas traucējumu simptomus, uzlabot izkārnījumu konsistenci un mazināt vēdera izejas biežumu. (8) KZS var ārstēt arī ar hiosciamīnu, diciklomīnu, klinīdija bromīdu vai propantelīnu, tomēr šo zāļu lietošana ir saistīta ar daudzām antiholīnerģiskās iedarbības izraisītām blakusparādībām, tāpēc to lietošana ir ierobežota.

Jaunāko pētījumu rezultāti: drotaverīns salīdzinājumā ar placebo

Pētījumi spazmolītisko zāļu efektivitātes vērtēšanai lielākoties ir notikuši jau sen. Pārsvarā tie bijuši nelieli pētījumi ar metodiskām nepilnībām, tostarp attiecībā uz izmantotajiem diagnostikas un iekļaušanas kritērijiem, devu shēmām, ārstēšanas ilgumu un pētījuma mērķa kritērijiem atbildreakcijas vērtēšanai. (8) Tādēļ zāļu efektivitātes vērtēšanai notika divi pētījumi, kuru rezultāti apliecināja drotaverīna labvēlīgo iedarbību uz pacientiem, kuriem ir KZS. Šajos pētījumos tika iekļauti visu apakštipu pacienti ar KZS, kuriem bija caureja, aizcietējumi un jaukti simptomi. Salīdzinājumā ar placebo drotaverīns ievērojami mazināja sāpju stiprumu un biežumu, kā arī uzlaboja KZS simptomu kopējo novērtējumu. (12, 13) Nesen ir pabeigts nejaušināts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura laikā, ārstējot pacientus, kam bija KZS, drotaverīna iedarbība tika salīdzināta ar placebo iedarbību. Rezultāti parādīja, ka drotaverīns ievērojami uzlabo sāpes raksturojošo vērtējumpunktu skaitu un mazina sāpju lēkmju biežumu, turklāt gan pacientu, gan ārstu vērtējums parādīja vēdersāpju nozīmīgu vājināšanos. Drotaverīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu tika novērota vēdera izejas nozīmīga uzlabošanās. Drotaverīns bija labi panesams un neizraisīja nozīmīgas blakusparādības. (14)

Drotaverīns un mebeverīns

KZS ROMAS kritēriju 3. versijai atbilstošie pacienti tika vērtēti nejaušinātā kontrolētā četras nedēļas ilgā pētījumā. A grupas pacienti (n = 100) lietoja pa 80 mg drotaverīna, bet B grupas pacienti (n = 100) – pa 135 mg mebeverīna trīsreiz dienā vienu stundu pirms ēšanas. Mebeverīns ir KZS ārstēšanai visbiežāk lietotās zāles. Tas ir bēta feniletilamīnu grupas viela, kas atslābina gludo muskulatūru un bloķē kalcija kanālus. (9, 10) Tā iedarbība uz muskulatūru atvieglo spazmas un regulē zarnu trakta darbību. Primārais vērtēšanas kritērijs bija sāpju vājināšanās (par > 30%), vērtējot pēc vizuālās analogās skalas (VAS), kurā tiek iegūti 0–10 vērtējumpunkti, un pēc pacientu simptomu vērtēšanas skalas. A grupā sāpes raksturojošais vērtējumpunktu skaits līdz 3. dienai bija samazinājies no 6,02 līdz 4,8 vērtējumpunktiem, bet B grupā – no 6,72 līdz 6,62 vērtējumpunktiem (p < 0,01). Šī nozīmīgā sāpju mazināšanās bija novērojama līdz pat pētījuma beigām: A grupā sāpes raksturojošo vērtējumpunktu skaits samazinājās no 6,02 līdz 1,78 vērtējumpunktiem (par 74%) salīdzinājumā ar samazināšanos no 6,72 līdz 3,62 vērtējumpunktiem (par 46,1%) B grupā (p < 0,05). Salīdzinājumā ar B grupas pacientiem drotaverīna grupā ievērojami mazinājās sāpju biežums, uzlabojās vēdera izeja un bija novērojamas pārmaiņas, ko raksturo izkārnījumu novērtējums pēc Bristoles skalas. A grupā, salīdzinot ar B grupu, tika novērota būtiska simptomu novērtējuma (p < 0,05), kā arī vēdera aizcietējumu un dzīves kvalitātes novērtējuma uzlabošanās pēc PAC-QOL skalas (p < 0,01). Pētījuma rezultāti ir parādījuši, ka drotaverīna efektivitāte sāpju stipruma (sākot no slimības saasinājuma 3. dienas) un biežuma, kā arī ar vēdera izeju saistīto KZS simptomu mazināšanā bija ievērojami labāka nekā pēc mebeverīna lietošanas. (1)

Metaanalīzes rezultāti par 42 pētījumiem, kuros piedalījās 8457 dalībnieki, ir parādījuši, ka salīdzinājumā ar placebo lietošanu drotaverīns, pinaverīns un alverīns kombinācijā ar simetikonu, kā arī eluksadolīns ļoti efektīvi mazināja sāpes vēderā, un drotaverīns, vērtējot pēc sāpju mazināšanās (RA = 2,71, 95 % TI 1,70–4,32, p = 0,95), ir pat visiedarbīgākais. Vēl ir noskaidrots, ka drotaverīns, otilonija bromīds, cimetropija bromīds, pinaverīns un eluksadolīns ievērojami atvieglo KZS simptomus, bet visiedarbīgākais atkal izrādījās drotaverīns (RA = 2,45, 95 % TI, 1,42–4,22, p = 0,95). (15)

Efektivitāte pret nieru kolikām

Ir novērota drotaverīna efektivitāte ne tikai KZS, bet arī nieru koliku ārstēšanā. Lai salīdzinātu intramuskulāri injicējamā drotaverīna hidrohlorīda un diklofenaka nātrija sāls analgētiskās iedarbības efektivitāti un drošumu, tos lietojot pret akūtām nieru kolikām, tika īstenots nejaušināts vienkārši maskēts pētījums par vienreizēju 80 mg lielu drotaverīna hidrohlorīda un 75 mg lielu diklofenaka nātrija sāls devu efektivitāti. Pētījumā piedalījās 100 pacientu (pa 50 katrā grupā), kas ar sūdzībām par nieru kolikām bija vērsušies pēc pirmās palīdzības. Personām, kurām pēc 30 minūtēm sāpes nebija pietiekami remdētas, intramuskulāri tika injicētas 100 mg lielas tramadola devas. Sāpju intensitāte pēc VAS tika vērtēta pirms zāļu lietošanas, kā arī 30 un 60 minūtes pēc tās. Zāļu efektivitāte tika vērtēta kā sāpju mazināšanās par ≥ 50% 60 minūtes pēc intramuskulāras injekcijas un nepastiprināšanās nākamo divu stundu laikā. Nepieciešamība pēc pretsāpju līdzekļu papilddevām un zāļu nevēlamā iedarbība tika uzskatīti par pētījuma sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem. Pēc VAS novērtētā sāpju intensitāte 30 minūšu laikā ievērojami samazinājās 52,4% drotaverīnu saņēmušo pacientu un 49% diklofenaku saņēmušo pacientu (p < 0,001). Lietojot drotaverīnu, pēc VAS novērtētā sāpju intensitāte samazinājās par 61,3%, bet, lietojot diklofenaku, – par 60,4%. Lietotās zāles bija palīdzējušas 45 drotaverīna grupas pacientiem (90%) un 44 diklofenaka grupas pacientiem (88%). Nepieciešamība pēc papildu pretsāpju zālēm bija pieciem drotaverīna un sešiem diklofenaka grupas pacientiem. Pētījuma grupās netika novērotas nozīmīgas zāļu drošuma atšķirības. Pētnieki secināja, ka drotaverīna efektivitāte un drošums nieru koliku ārstēšanā ir vismaz līdzvērtīgs diklofenaka efektivitātei un drošumam, tādēļ drotaverīns ir izmantojams kā papildlīdzeklis parastajiem pretsāpju līdzekļiem vai pat kā to aizstājējs. (16)

Drotaverīna darbības mehānisms

Kādēļ drotaverīns jau daudzus gadus ir iedarbīga alternatīva līdzekļiem pret spastiskām sāpēm vēderā? Drotaverīna spēcīgo spazmolītisko iedarbību nodrošina šo zāļu izraisītā enzīma fosfodiesterāzes būtiskā inhibīcija. Fosfodiesterāze ciklisko adenozīnmonofosfātu (cAMF) hidrolizē par AMF, tādēļ pēc fosfodiesterāzes inhibīcijas palielinās cAMF koncentrācija, un tas savukārt izraisa reakciju kaskādi. Liela cAMF koncentrācija aktivizē no cAMF atkarīgo proteīnkināzi, kas fosforilē miozīna vieglo ķēžu kināzi (MLGK). MLGK fosforilēšana mazina tās afinitāti pret kalcija jonu un kalmodulīna kompleksu, tādēļ pasīva MLGK saglabā muskuļu atslābināšanos, turklāt cAMF ietekmē kalcija jonu koncentrāciju citozolā, tā veicinot kalcija jonu nokļūšanu ārpus šūnām un sarkoplazmas tīklojumā. Šī drotaverīna iedarbība, kas izpaužas kā cAMF pastarpināta kalcija jonu koncentrācijas samazināšanās, nosaka antagonismu pret kalcija joniem. (1, 2, 5) Drotaverīns in vitro nomāc enzīmu fosfodiesterāzi (FDE) IV, bet nenomāc izoenzīmus FDE III un FDE V. Izrādās, ka FDE IV funkcionāli ir ļoti liela nozīme gludo muskuļu kontraktilitātes mazināšanā, tāpēc selektīvo FDE IV inhibitoru lietošana var būt lietderīga tādu traucējumu ārstēšanā, kuri saistīti ar pastiprinātu gremošanas trakta motoriku un spazmām. Miokardā un asinsvadu gludajā muskulatūrā cAMF galvenokārt hidrolizē FDE III izoenzīms, tādēļ drotaverīns ir iedarbīgas spazmolītiskas zāles, kas neizraisa vairāk izteiktu nevēlamu vai terapeitisku ārstniecisku iedarbību uz sirds un asinsvadu sistēmu. (1, 15, 6, 18)

Literatūra
1. Rai, R.R., Nijhawan, S. Comparative evaluation of efficacy and safety of drotaverine versus mebeverine in irritable bowel syndrome: A randomized double-blind controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2021 May-Jun; 27(3):136–143.
2. Gwee, K.A., Wee, S., Wong, M.L., Png, D.J. The prevalence, symptom characteristics, and impact of irritable bowel syndrome in an Asian urban community. Am J Gastroenterol. 1998;93:1816–22.
3. Drossman, D., Corazziari, E., Talley, N.J., Thompson, W.G., Whitehead W.E., editors. Rome II: The Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment: A Multinational Consensus. 2nd ed. McLean, VA: Degnon Associates, 2000.
4. Williams, R.E., Black, C.L., Kim, H.Y., Andrews, E.B., Mangel, AW, Buda, J.J., et al. Determinants of healthcare-seeking behaviour among subjects with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23:1667–75.
5. Ghoshal, U.C., Abraham, P., Bhatt, C., Choudhuri, G., Bhatia, S.J., Shenoy, K.T., et al. Epidemiological and clinical profile of irritable bowel syndrome in India: Report of the Indian society of gastroenterology task force. Indian J Gastroenterol. 2008; 27:22–8.
6. Mangel, A.W., Northcutt, A.R. The safety and efficacy of alosetron, a 5-HT3 receptor antagonist, in female irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13:77–82.
7. Annaházi, A., Róka, R., Rosztóczy, A., Wittmann, T. Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2014; 20:6031–43.
8. Connell, A.M. Physiological and clinical assessment of the effect of the musculotropic agent mebeverine on the human colon. Br Med J. 1965; 2:848–51.
9. Darvish-Damavandi, M., Nikfar, S., Abdollahi, M. A systematic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2010; 16:547–53.
10. Blasko, G. Pharmocology: A mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: Drotaverine. J Am Med Assoc India. 1998; 1:63–9.
11. Pap, A., Hamvas, J., Filiczky, I., Burai, M., Szikszay, E. Beneficial effect of drotaverine in irritable bowel syndrome (IBS). Gastroenterology. 1998; 114:A818.
12. Misra, S.C., Pande, R.M. Efficacy of drotaverine in irritable bowel syndrome: A double blind randomized, placebo controlled clinical trial. Am J Gastroenterol. 2000; 95:2544.
13. Rai, R.R., Dwivedi, M., Kumar, N. Efficacy and safety of drotaverine hydrochloride in irritable bowel syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2014; 20:378–82.
14. Qin, D., Tao, Q.F., Huang, S.L., Chen, M., Zheng, H. Eluxadoline Versus Antispasmodics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: An Adjusted Indirect Treatment Comparison Metaanalysis. Front Pharmacol. 2022 Feb 23; 13:757969.
15. Amitabh Dash, MD, Rituparna Maiti, MD, Tejaswi Kumar Akantappa Bandakkanavar, MD, Puneet Arora, MD. Intramuscular Drotaverine and Diclofenac in Acute Renal Colic: A Comparative Study of Analgesic Efficacy and Safety. Pain Medicine, Volume 13, Issue 3, March 2012. Pp. 466–471.
Citi literatūras avoti (kopā 17) pieejami redakcijā.