Par trombofīlijas ģenētisko testēšanu

Kas ir trombofīlija?
Trombofīlija ir organisma pastiprināta tieksme veidot trombus. Šāds stāvoklis var būt gan iedzimts, gan iegūts. Iedzimtā trombofīlija pieder slimību grupai, kur tieksme veidot trombus var rasties ģenētisko faktoru rezultātā, vai mijiedarbojoties tiem ar apkārtējo vidi un cilvēka dzīvesveida paradumiem. Trombofīlija ir saistīta gan ar venozās, gan arteriālās trombozes risku, taču arteriālās trombozes ģenētiskā riska faktori nav tik izteikti, tāpēc parasti netiek testēti. Par to, ka cilvēkam varētu būt iedzimta trombofīlija, liecina atkārtota trombembolija, trombu veidošanās salīdzinoši agrā vecumā vai dažādas  trombotiskas komplikācijas ģimenes anamnēzē. 

Iedzimtās trombofīlijas ģenētiskie cēloņi
Iedzimtas mutācijas gēnos, kuru kodētie proteīni iesaistīti asins recēšanā, var būt par cēloni trombu veidošanās procesam. Vieni no biežāk sastopamajiem iedzimto venozo trombožu cēloņiem ir:
• t.s. Leidenes mutācija faktoru V kodējošajā gēnā F5, 
• 20210 mutācija faktoru II kodējošajā gēnā F2,
• Proteīna C deficīts, kas rodas mutāciju rezultātā gēnā PROC,
• Proteīna S deficīts, kas rodas mutāciju rezultātā gēnā PROS1,
• Antitrombīna deficīts, kas rodas mutāciju rezultātā SERPINC1 gēnā.

Mutācijas šajos gēnos nav biežas – Leidenes mutācija ir sastopama aptuveni 3–8%, bet mutācija F2 gēnā – 2–3% cilvēku populācijā. Mutācijas, kas saistītas ar proteīnu c un s, kā arī antitrombīna deficītu, ir sastopamas krietni retāk. Leidenes mutācija un mutācija F2 gēnā ir nosakāmas diezgan viegli. Arī Latvijā veic trombofilijas DNS testus. Mutācijas PROC, PROS1 un SERPINC1 gēnos parasti nenosaka, izņemot dažus īpašus gadījumus. Šie gēni ir lieli, mutācijas var būt jebkurā gēna vietā, ģenētiskā analīze ir dārga, un arī attiecīgo faktoru deficītu  var noteikt bioķīmiski. 

Vislielākā ģenētiskā predispozīcija uz trombu veidošanos ir cilvēkiem ar proteīnu c, s un antitrombīna deficītu, Leidenes mutācijas un F2 20210 mutācijas homozigotiem (mutācija ir abās DNS ķēdēs). Vidējs risks ir Leidenes un F2 20210 mutācijas heterozigotiem (mutācija tikai vienā no DNS ķēdēm). 

Ir svarīgi saprast, ka augstākminēto mutāciju klātbūtne cilvēka gēnos nenozīmē, ka tā dzīves laikā obligāti attīstīsies tromboze. Šo mutāciju klātbūtne genomā tikai palielina trombožu risku, īpaši komplektā ar vides un dzīvesveida faktoriem. 

Zinot, ka cilvēkam šīs mutācijas ir, ārsts, vajadzības gadījumā, var pastiprināti uzraudzīt pacientu un pieņemt lēmumu par nepieciešamo uzturošo terapiju dažādās dzīves situācijās, kā arī informēt pacientu par trombožu risku pastiprinošiem dzīves un vides faktoriem un kā no tiem izvairīties.

Papildus labi zināmajiem iedzimto trombofīliju veicinošajiem ģenētiskajiem faktoriem, bieži vien tiek testēta virkne citu, arī trombozes risku pastiprinošo, ģenētisko faktoru. Taču lielākajai daļai blakusfaktoru ietekme uz trombofīlijas risku ir visnotaļ neliela vai arī pētījumos iegūtie dati par šo faktoru nozīmi ir pretrunīgi.

Cilvēka trombozes risku pastiprinošie faktori 
Kā trombožu risku pastiprinošos faktorus bieži testē variācijas MTHFR gēnā, kā arī pēdējā laikā testos tiek iekļauti arī polimorfismi PAI gēnā. 

MTHFR jeb Metiltetrafolātreduktāzes gēns kodē enzīmu, kas netieši ietekmē homocisteīna metabolismu. Izmainītas (samazinātas) gēna aktivitātes rezultātā asinsritē var palielināties homocisteīna līmenis. Parasti šajā gēnā testē divas pozīcijas – c.677C>T un c.1298A>C. Abi šie polimorfismi ir bieži sastopami MTHFR gēnā. 677TT homozigota gadījumā (cilvēks mantojis T variantus no abiem vecākiem) organismā veidojas termolabila enzīma forma, kas ir neaktīvāka par t.s. normālo variantu (apmēram 30% no MTHFR enzīma normālās aktivitātes). Šādiem cilvēkiem ir tendence uz augstāku homocisteīna līmeni un zemāku plazmas folātu koncentrāciju, taču ne vienmēr šīs izpausmes cilvēkam ir. Tāpēc, ja ir konstatēti varianti MTHFR gēnā, pirms izdarīt secinājumus par to ietekmi uz trombu veidošanās risku, ir vērts noteikt homocisteīna līmeni plazmā bioķīmiski. Ja homocisteīna līmenis plazmā nav izmainīts, tas nozīmē, ka šo variāciju ietekmi organisms veiksmīgi kompensē. Līdzīga tendence ir arī tādiem indivīdiem, kas abās minētajās pozīcijās ir heterozigoti (c.677CT un c.1298AC). Par MTHFR variāciju tiešu saistību ar trombu veidošanos informācija ir ļoti pretrunīga, variācijas šajā gēnā pārsvarā tomēr netiek uzskatītas par trombožu cēloni. Taču, ja pacienta genomā ir Leidenes faktors vai F2 gēna mutācija, tad šādas variācijas MTHFR gēnā trombožu risku vēl vairāk paaugstina. Grūtniecēm, kurām ir konstatētas MTHFR variācijas, būtu jānosaka homocisteīna līmenis asinīs, un gadījumā, ja tas ir paaugstināts, jāvēršas pie sava ārsta ar jautājumu par folskābes papildus lietošanu, jo paaugstināts homocisteīna līmenis var veicināt augļa nervu caurulītes defektu veidošanos. 

Paaugstināts PAI-1 jeb serpine-1 proteīna līmenis cilvēka asinīs ir vāji saistīts ar trombožu un aterosklerozes risku. PAI-1 gēna 4G alēle saistīta ar lielāku plazmas PAI-1 aktivitāti, kas izraisa samazinātu fibrinolītisko aktivitāti un līdz ar to 4G homozigotiem un 4G/5G heterozigotiem palielinās venozās un arī arteriālās trombozes risks. Ar 4G alēli homozigotām sievietēm nedaudz palielinās grūtniecības komplikāciju risks. Arī šis polimorfisms būtisku ietekmi uz trombožu risku rada tikai komplektā ar klasiskajiem trombofīliju izraisošiem faktoriem. 

Ja ir konstatētas ar trombožu risku saistītās mutācijas F5 un F2 gēnos, tad šādam cilvēkam ir svarīgi apzināties trombofīlijas risku pastiprinošos vides un dzīvesveida faktorus.  No dažiem var veiksmīgi izvairīties, kā arī atsevišķos gadījumos ārstējošam ārstam būtu jāpievērš šādam pacientam papildus uzmanība – iespējams, arī jāpiemēro atbilstoša terapija. 

Šādi faktori ir:
• iegūta trombofīlija (malignitāte, hiperhomocisteinēmija, augsts VII faktora līmenis),
• grūtniecība,
• orālās kontracepcijas lietošana,
• hormonaizvietojošā terapija,
• ilgstoša atrašanās vienā pozā (piem., ilgstoši pārbraucieni vai ceļojumi, gultas režīms utt.),
• centrālie katetri, ķirurģija, transplantācijas.

SIA "GenEra" laboratorijas piedāvāto ģenētisko analīžu klāstā ir arī  trombofīlijas DNS tests (mutācijas F5, F2, MTHFR, PAI-1).

Autors: genera