Panacejas meklējumos fitoterapijā
Autors: Pexels.com
Kaut arī skaidri zināms, ka mūžīgo dzinēju nav iespējams izgudrot, tāpat kā nav iespējams pagatavot mūžīgās jaunības eliksīru, tomēr, apzinoties, kādas izziņas iespējas slēpj sevī interneta dzīles, nolēmu izpētīt, kas mūsdienu herbālajā terapijā ir tas labākais un perspektīvākais līdzeklis. Šim līdzeklim izvirzīju šādus kritērijus – lai tas būtu bez blaknēm, ar universālu darbības mehānismu, ļoti plašu indikāciju loku, pieejams mūsu klimatiskajā joslā, vienkārši lietojams. Pēc vairāk nekā divus gadus ilgiem zinātnisko darbu pētījumiem, Pubmed krātuvē un citos avotos, nonācu pie slēdziena, ka visvairāk šiem kritērijiem atbilst bērza tāss sausais ekstrakts – betulīns.
Betulīna strukturālā formula. [17]
Autors: doktus
Betulīns ir baltas krāsas pulveris, ar miecējošu, rūgtenu garšu, šķīst spirtā, ēterī, hloroformā un benzolā, vāji šķīst ūdenī. Betulīna kušanas temperatūra ir 240–260 grādi, tad tas zaudē bioloģisko aktivitāti. Vārot tas saglabā stabilitāti. Betulīnu iegūst no dažādu sugu bērzu mizas baltās daļas – tāss, to ekstrahējot, vārot spirtā. Tāss baltumu veido pentociklisks lupānu rindas triterpēns, kas ir nosaukts par betulīnu, jo bērzu latīniskais nosaukums ir Betula, taču tāss sausā ekstrakta sastāvā ir arī lupāns, lupeols, betulīnskābe, betulīna acetāts, allobetulīns, izobetulenols, oleīnskābe. [1. 17.]
Betulīnu lielos vairumos ražo Krievijā, Kanādā un Somijā. To izmanto uztura bagātinātāju ražošanā, veterinārajā medicīnā, kosmētikā un pārtikas rūpniecībā, taukvielas saturošu pārtikas produktu lietošanas derīguma ilguma pagarināšanai. [1] Būdams lupāna rindas pentociklisks triterpenoīds, betulīns pēc struktūras ir bioloģiski radniecīgs cilvēka un dzīvnieka šūnu membrānu struktūrām, organismā tas tiek uztverts kā endobiotiķis, tāpēc, lietojot to iekšķīgi un ārīgi, nav novērotas blaknes, nav konstatētas arī mutagēnas, kancerogēnas, teratogēnas, embriotoksiskas, alerģiskas, kumulatīvas, vai atkarību izraisošas īpašības.
Pēc starptautiskās toksikoloģiskās klasifikācijas betulīns ir iedalīts ceturtajā - netoksisko vielu klasē. [2]
Bērza tāsi tautas medicīnā izmanto jau daudzus gadsimtus, taču mūsdienās no tāss ar modernām tehnoloģijām ir izdevies iegūt ekstraktu, atdalot organismam nevēlamu vielu – nešķīstošu poliesteri suberīnu. Betulīns ir sastopams daudzos augos, taču bērza tāsī, salīdzinot ar citiem augiem, tā ir visvairāk. Betulīns un lupeols aizsargā bērzu no baktēriju, sēnīšu, vīrusu, kaitēkļu uzbrukuma. Bērzi nekad neslimo, citi koki ir pakļauti dažādām slimībām un kaitēkļu uzbrukumam, bērzs – nē. [2, 6]
Betulīna farmakoloģiskās īpašības
Betulīna farmakoloģiskā aktivitāte ir izpētīta ļoti labi. Darbības spektrs ir savstarpēji saistīts, daudzi darbības aspekti papildina viens otru. Betulīnam nepiemīt alerģiskas, kancerogēnas, ādu kairinošas, kumulatīvas, mutagēnas, sensibilizējošas un embriotoksiskas īpašības.
Galvenās betulīna īpašības ir antioksidantīvā, pretvīrusu, onkoprotektīvā, hepatoprotektīvā, žultsdzenošā, antiseptiskā pretiekaisuma, antibakteriālā, antimutagēnā, hipoholesterīnēmiskā, imūnmodulējošā, hipolipidēmiskā, antihipoksantā, gastroprotektīvā, neiroprotektīvā darbība. [3. 5]
Antioksidantīvā darbība
Patoloģiskās norises organismā bieži sākas ar šūnas membrānas bojājumu, ko izraisa brīvie radikāļi, mikroviļņi, genotoksiski un proteotoksiski savienojumi, vīrusi un baktērijas. Šūnu membrānas veido fosfolipīdi, kuru sastāvā ir polinepiesātinātās taukskābes. Normālas vielu maiņas gadījumā veidojas atomārais skābeklis (būtībā – brīvais radikālis), kas vielu maiņas procesā nepieciešams enerģijas iegūšanai. Šī, brīvā radikāļa, pārpalikumus neitralizē organisma antioksidantā sistēma. Dažādu ārēju un iekšēju faktoru ietekmē (sadzīvē lietojamās ķīmiskas vielas, medikamenti, elektromagnētiskais starojums u.c.) brīvais skābeklis organismā veidojas vairāk, nekā antioksidantā sistēma to spēj neitralizēt, tādā gadījumā membrānu fosfolipīdi tiek pakļauti pārskābai oksidācijai, kas izraisa izmaiņas šūnās un var kļūt par iemeslu citolīzei. Betulīna strukturālais hidroksils C28-OH saistās ar atomāro skābekli un aptur lipīdu pārskābo oksidāciju, pasargājot šūnas no dziļiem bojājumiem. Betulīna antioksidantīvā darbība ir saistīta arī ar strukturālo spirta grupu iesaistīšanos oksidēšanās procesā, kuras rezultātā notiek aktīvo radikāļu apmaiņa ar oksiperoksīda radikāliem, kuru struktūras iekšienē eksistē intramolekulāra skābekļa saite. Tā tiek samazināta brīvo radikāļu aktivitāte ķēdes turpināšanas reakcijās. Tas izraisa entropijas samazināšanos aktivēta oksidatīvā kompleksa veidošanās laikā, tiek paildzināta šūnas dzīves ilgums, tātad arī visa organisma dzīvildze. Tas arī ir galvenais darbības aspekts, kas betulīnam nodrošina tik plašu lietošanas indikāciju loku. [3. 13.]
Minisotas universitātes profesors Roberts Karlsons (Dr. Robert Carlson), vairāku patentu autors, attiecībā uz betulīna pielietošanu herpes simplex un sēnīšu infekciju ārstēšanā ir atzinis, ka "ir viens iemesls, kāpēc mēs skatāmies uz betulīnu kā pirmklasīgu lietu – tas darbojas. Tas strādā pārāk labi, jo ir sintezēts dabā nevis laboratorijā". [18]
Pretvīrusu darbība
Betulīna un betulīnskābes pretvīrusu darbībai ir pievērsta vislielākā uzmanība, jo atklāja, ka betulīna diacetāts inhibē cilvēku imūndeficīta pirmā tipa vīrusa reverso transkriptāzi ar IC50 1.4 μM koncentrācijā.Vēlāk tika sintezēti daudzi betulīna analogi, bet izrādījās, ka betulīnskābe ir aktīvāka un tagad meklē jaunus betulīnskābes analogus ar vēl spēcīgāku anti-HIV darbību. Bet nesen sintezēti savienojumi, kas uzrāda anti-HIV efektu pat nanomolārā koncentrācijā. [4]
Betulīna pretvīrusu aktivitāte ir pierādīta attiecībā uz A tipa gripas vīrusu, parasto herpes vīrusu, C hepatīta, cilvēka imūndeficīta vīrusu, adenovīrusu, rota vīrusu. Pretvīrusu darbība ir saistīta ar betulīna stimulējošo ietekmi uz interferona veidošanu leikocītos un imūnmodulējošo darbību. Uzskata, ka betulīns ietekmē vīrusa replikācijas vēlīno fāzi, tas traucē kapsīda veidošanu, kas ir vīrusa iekšējā ass, kura kopā ar nukleokapsīdu nodrošina pareizu vīrusa genoma izvedošanu. Kapsīda defekta dēļ vīrusa iekšējais nukleokapsīds deformējas un vīruss nespēj nobriest, lai varētu iekļūt šūnā un dalīties tālāk, tātad zaudē virulenci. Tādā veidā betulīns traucē vīrusa izplatībai organismā. [6, 13]
Betulīna priekšrocība, salīdzinot ar citiem pretvīrusu preparātiem, ir tāda, ka tas nav toksisks, tam nav nevēlamas blakusparādības, tas vienlaicīgi ir virucīds un imūnmodulējošs, to var lietot ilgstoši, tas varētu būt lētāks salīdzinoši ar interferonu preparātiem, kuriem ir tik izteiktas blakusparādības, ka to dēļ dažreiz ir jāpārtrauc ārstēšana. Betulīns darbojas regulējoši, tas samazina interferonu aktivitāti, ja tā ir paaugstināta un pastiprina aktivitāti, ja leikocīti to producē par maz. [5.7.]
Betulīna onkoprotektīvā darbība
Betulīns ir efektīvs līdzeklis kompleksajā onkoloģisko slimnieku ārstēšanā. Kā jau iepriekš minēts, betulīns stimulē leikocītu spēju veidot interferonus, tā stiprinot imūno aizsardzību, kas palīdz novērst metastāzes. Audzēja šūnas spēj augt skābekļa deficīta apstākļos, tajās ir pārkārtots enerģētiskais metabolisms tādā veidā, ka audzēja šūnas, salīdzinot ar normālām šūnām, patērē 20 reizes vairāk barības vielu, galvenokārt glikozi. Audzēja šūnas membrānā ir daudz vairāk kanālu, pa kuriem tajā iekļūst barības vielas, šie kanāli būtībā ir "caurumi". Betulīns, būdams pentacikliska triterpēnu spirta molekula, sākuma etapā savienojas ar audzēja šūnu membrānu lipīdiem, neļaujot tām tālāk treorganizēties un veicinot to apoptozi. Tādā veidā betulīns darbojas diezgan selektīvi uz audzēja šūnām. Veselās šūnās betulīns neizraisa pārmaiņas, jo betulīnam tur nav daudz receptoru, kur pievienoties. Lietojot betulīnu vienlaicīgi ar ķīmijterapiju un staru terapiju, mazinās toksiskās darbības ietekme uz veselām šūnām, īpaši tiek aizsargātas aknas, jo betulīns darbojas kā hepatoprotektors un antioksidants. [8].
Betulīns inhibē arī ādas audzēja parādīšanos un veicināšanu, ko pierāda histoloģiskie rezultāti un VEGF (asinsvadu endotēlija augšanas faktora) ekspresija, kas korelē ar neinvazīviem mērījumiem. Betulīns ir aktīvs nanoemulsijas preparātā kā potenciāls angiogēnā procesa inhibitors CAM testā. Betulīna nanoemulsija, kas veidojas organismā, ejot caur gremošanas traktu, var attīstīt spēcīgu pretiekaisuma un kancerogēno iedarbību ar zemu toksicitāti ādas līmenī. Tas var arī ietekmēt kancerogēnu iekļūšanu un samazināt bojājumus galvenajos orgānos, piemēram, aknās. [8]
Zinātniskajos institūtos tiek veikti betulīna un betulīnskābes pētījumi par to efektīvi melanomas un AIDS terapijā. Fragments no Kristīnes Salenieces promocijas darba: "Atklāts, ka betulīns selektīvi saistās pie melanokortīnu receptoru pirmā apakštipa, kura aktivācija ir saistīta ar ādas pigmentāciju un melanomu, un antagonizē α-MSH peptīda izraisīto cAMF stimulāciju. Betulīns saistās arī ar smadzeņu darbību bremzējošā mediatora γ–aminosviestskābes (GASS) A tipa receptoru GASSA." [4]
Hepatoprotektīvā darbība
Hepatoprotektīvā betulīna darbība tika pētīta, lietojot to kā netoksisku vielu dažādas etioloģijas akūta hepatīta gadījumā, kas radies pēc saindēšanās ar paraceptamolu, oglekļa tetrahlorīdu, etanolu. Šo vielu darbības mehānisms ir ļoti atšķirīgs, bet kopīgs ir tas, ka visos gadījumos tiek bojāta aknu šūnu membrāna un aknu šūnu fermenti nokļūst asinīs (asins analīzes uzrāda paaugstinātu ASAT, ALAT un LDH līmeni). Pētījumos un eksperimentos ir konstatēts, ka, lietojot betulīnu perorāli mēnesi ilgi dienas devā, kas atbilst 5 mg/kg, tiek novērsta hepatocītu destrukcija, iekaisuma infiltrācija, uzlabojas žulti veidojošā un žulti izdalošā aknu funkcija, tiek uzlabota citahroma P – 450 aktivitāte, tātad aknu spēja neitralizēt un konjugēt kaitīgās vielas. Eksperimenti liecina, ka vidēji ALAT līmenis pēc mēnesi ilgas betulīna lietošanas samazinās par 82%, sārmainās fosfatāzes līmenis mazinās par 69%, triglicerīdu līmenis mazinās par 62%. Tie ir vidēji par 30% labāki rādītāji nekā placebo grupā. Protams, eksperimentā kaitīgo vielu iekļūšana organismā tika novērsta. [9].
Pēc efektivitātes un darbības daudzveidības kritērijiem betulīns pārspēj visu līdz šim zināmo hepatoprotektīvo līdzekļu iedarbību daudzos aspektos. Betulīns stabilizē šūnu un šūnu organellu membrānas, DNS bojājumu gadījumā neļauj mitohondriju DNS molekulām iziet no bojātās šūnas un izraisīt autoimūnā iekaisuma procesa. Stabilizējot šūnu membānas un arī šūnu sastāvdaļu – organellu membrānas –, betulīns līdzsvaro šūnu iekšējo homeostāzi. Turklāt betulīns aktivizē galveno fermentu, kas atindē organismu, – citohromu P- 450 un monooksigenāžu aktivitāti aknās.[10]
Betulīns kā dabas sintezēts aknu sargs ir efektīvs līdzeklis jebkuras etioloģijas akūta un hroniska toksiska hepatīta, arī kad slimība ir dzeltes stadijā. Tas ir efektīvs līdzeklis onkoloģisko slimnieku ārstēšanas gaitā (ķīmijterapijas, staru terapijas) gūtā hepatīta un aknu taukainās distrofijas ārstēšanā, kā arī aknu bojājuma gadījumā, kas radies pēc ievainojumiem, apdegumiem, ķirurģiskām operācijām ar ilgstošu narkozi. Betulīna lietošana hepatīta terapijā dod iespēju panākt ātrāku izveseļošanos un rehabilitāciju, turklāt nekaitējot organismam, pat ilgstoši lietojot lielas betulīna devas. Betulīnam piemīt holerētiska un holekinētiska darbība, tas ir lielisks profilakses līdzeklis pret žultsakmeņu slimību, jo darbojas tieši uz tiem faktoriem, kas izraisa iekaisumu un žults sabiezēšanu. Betulīns, uzlabojot aknu darbību, samazina zema blīvuma lipoproteīdu līmeni asinīs. [10, 13]
Eksperimentos ir noskaidrots, ka, lietojot perorāli betulīnu 0,5–1,5 gr pirms alkohola lietošanas, novēro tolerances palielināšanos 2–3 reizes. Tāds betulīna darbības efekts ir saistīts ar to, ka tas uzsūcas divpadsmitpirkstu zarnā, iekļūst aknās, kur izraisa hepatoprotektīvu un holeretisku darbību, kā arī palielina citohroma P450 līmeni, šī īpašība ir noderīga arī akūtas alkohola saindēšanās novēršanai.[10]
Pēterburgas Valsts Medicīnas akadēmijā 2011. gadā tika veikts klīnisks pētījums C vīrusu hepatīta ārstēšanā ar betulīnu. Tika pētīta bērza mizas ekstrakta (BBE) hepatoprotektīvā iedarbība pacientiem ar hronisku C hepatītu (HCH). Četrdesmit divi pacienti ar seroloģiski apstiprinātu hronisku C hepatītu tika ārstēti 12 nedēļas ar 160 mg standartizētu BBE dienā. Izmērītais primārais rezultāta parametrs bija alanīna aminotransferāzes (ALAT) normalizācijas ātrums pēc 12 nedēļām. Sekundārie parametri ietvēra ALAT, aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeni, kvantitatīvos HCV RNS līmeņus, subjektīvos simptomus, kas saistīti ar HCH (nogurums, diskomforta sajūta vēderā, depresija un dispepsija). BBE kvalitatīvā-kvantitatīvā analīze tika veikta, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju, lai apstiprinātu 75% betulīna un 3,5% betulīnskābes klātbūtni. Pēc 12 ārstēšanas nedēļām tika novērotas būtiskas vidējās ALAT un HCV RNS līmeņa atšķirības. ALAT līmenis samazinājās 54,0% un normalizējās (p = 0,046). HCV RNS samazinājās 43,2% (p = 0,016). Pēc 12 ārstēšanas nedēļām ziņojumi par nogurumu un diskomfortu vēderā tika samazināti par 6 reizēm (p = 0,028) un 3 reizes (p = 0,05). Netika ziņots par dispepsiju (p = 0,042), un iedarbība būtiski atšķiras no sākotnējā. Tā kā šajā pētījumā trūkst kontroles grupas, datu klīnisko nozīmīgumu nākotnē var novērtēt tikai pēc kontrolētiem klīniskiem pētījumiem [11].
Hipolipidēmiskā darbība
Sterolu regulējošo elementu saistošie proteīni (SREBP) ir galvenie transkripcijas faktori, kas aktivizē holesterīna, taukskābju un triglicerīdu biosintēzes iesaistīto gēnu ekspresiju. Pētījumā ir noteikts, ka betulīna molekulas specifiski inhibē SREBP nogatavināšanu, izraisot SREBP šķelšanās aktivējošā proteīna (SCAP) un Insig mijiedarbību. Betulīna SREBP kavēšana samazināja holesterīna un taukskābju biosintēzi. In vivo betulīns mazināja uztura izraisītu aptaukošanos, samazināja lipīdu saturu serumā un audos un palielināja jutību pret insulīnu. Betulīns samazināja aterosklerotisko plāksnīšu lielumu un uzlaboja to stabilitāti.Šis pētījums parāda, ka SREBP ceļš var tikt izmantots kā terapeitiska stratēģija vielmaiņas slimību, tostarp II tipa diabēta un aterosklerozes, ārstēšanai. Betulīns, ko bagātīgi satur bērza miza, varētu būt vadošais savienojums, lai izgatavotu medikamentus hiperlipidēmijas novēršanai. [12]
Pētījumos ir pierādīts, ka betulīns samazina lipīdu līmeni asinīs tikpat efektīvi kā statīnu grupas preparāti, līdztekus mazina tauku ieslēgumu veidošanos aknu šūnās (steatozi) un tauku šūnās (aptaukošanos), kā arī paaugstina šūnu jutību pret insulīnu 2. tipa diabēta gadījumā. Salīdzinoši ar statīniem, betulīnam nav blakusparādību, tas darbojas kā efektīvs hepatoprotektors, tā ilgstoša lietošana nerada organismā nevēlamas izmaiņas. Lietojot betulīnu, pazeminās transamināžu līmenis, ja tas bijis paaugstināts, tātad tiek pārtraukts pārmērīgs aknu citolīzes process. [12.5.]
Pretiekaisuma un imūnmodulējošā darbība
Iekaisums ir dabīgs process, bez kura nevar notikt ievainojumu un bojājumu sadzīšana. Ja imūna sistēma ir spēcīga, tad iekaisums ir akūts un īslaicīgs. Imūnsistēmas vājuma gadījumā iekaisums ir vāji izteikts, bet noris ilgstoši – hroniski un saistās ar smagām izmaiņām organismā, izraisot distrofiju, atrofiju, fibrozi un ļaundabīgus audzējus. Betulīns ievērojami stimulē fagocitozi, aktivizējot mikrofāgus un makrofāgus. Lupeols un betulīns nomāc superoksīda veidošanos, novēršot 45,0 kDa olbaltumvielu tirozilfosforilāciju cilvēka neitrofilos leikocītos. [14]
Betulīna pretiekaisuma efekts ir īpaši izteikts attiecībā uz iekaisuma eksudācijas un proliferācijas fāzi, tas pārvērš gļēvi noritošu iekaisumu akūtā, kad ierosinātājs tiek pilnībā iznīcināts un pēc tam, sekmējot reģenerācijas procesu, paātrina atveseļošanos.
Interesanti pētījumi veikti Freiburgas Alberta-Ludviga Universitātē un Hamburgas Universitātes hospitālī [15]:
Kopsavilkums: "Mūsu pētījuma rezultāti nodrošina izpratni par bērza tāss ekstrakta klīniski pierādīto brūču dzīšanas molekulāro mehānismu. Tāss ekstrakts, kas satur galvenokārt betulīnu (lietots iekšķīgi), risina brūču dzīšanas iekaisuma fāzi ar transitoru pāreju uz specifiskiem iekaisuma mediatoriem. Turklāt tie veicina keratinocītu migrāciju, kas ir būtiska brūču dzīšanas otrajā fāzē. Mūsu rezultāti kopā ar klīniski pierādīto efektivitāti identificē bērza tāsi kā pirmo ārstniecības augu ar lielu potenciālu, kas uzlabo brūču dzīšanu. Tas ir steidzami vajadzīgs efektīvs līdzeklis."
Betulīna brūču un ievainojumu dziedinošas īpašības
Betulīnam ir izteiktas pretiekaisuma, reģenerējošas un epitelizāciju veicinošas īpašības, lietojot ārīgi 0,5–5% ziedes vai emulsijas veidā.
Pēdējos gados ir aprakstīts betulīna antimikrobiālais, pretiekaisuma un šūnu diferenciāciju veicinošs efekts. No bērza mizas ekstrakta var pagatavot betulīnu saturošu emulsiju bez konservantiem un emulgatoriem, jo betulīnam piemīt spēcīgas konservanta īpašības. Ir ziņojumi par veiksmīgu smagas nekrotizējošas herpes zoster infekcijas gadījuma ārstēšanu ar betulīna emulsiju pacientam ar imūnsupresiju, kas nebija reaģējusi uz parastu lokālu ārstēšanu. Betulīna emulsija tika tieši aplicēta uz brūcēm, neradot nekādas blakusparādības. Tas liek domāt, ka betulīna emulsija ir iespaidīgs līdzeklis brūču ārstēšanai. To būtu jāturpina izvērtēt. [15]
Vācijā ir reģistrēts medicīnisks līdzeklis brūču ārstēšanai ar 0,5% betulīna saturu. To izmanto, lai paātrinātu brūču slēgšanu. Pirmo reizi uz pierādījumiem balstītās medicīnas praksē tika ieviesta zāļu aktīvā viela triterpēna sausais ekstrakts (betulīns) no bērza mizas. Klīniskie pierādījumi par paātrinātu brūču dzīšanu tika sniegti jaunā pētījuma projektā, pētot ievainojuma un apdedzinājuma brūces. Ir pieejami arī II fāzes pētījuma klīniskie rezultāti, kas liecina par paātrinātu brūču dzīšanu retajā slimībā epidermolysis bullosa, un pašlaik tiek veikts galvenais daudzcentru III fāzes pētījums. Darbības veids ietekmē visus trīs brūču dzīšanas posmus (iekaisumu, migrāciju un diferenciāciju), un dažos gadījumos ir bijis iespējams to izprast līdz molekulārajam līmenim. Pēc īslaicīgas iekaisuma fāzes stimulēšanas keratinocīti straujāk migrē uz brūču aizvēršanu un, visbeidzot, stimulē epidermas diferenciāciju. [16]
Citējot: "Ar šo projektu mēs esam parādījuši, ka Eiropā ir iespējami zinātniski pamatoti jauni fitoterapijas notikumi. Aktīvā viela ir jauna, un tās indikācija pirmo reizi ir skaidri pierādīta pētījumos. Betulīn-oleogels ir pirmais medikaments ar betulīnu un ir patentēts līdz 2030. gadam. Turklāt tā ir pirmā fitoterapeitiskā viela ķirurģijā un tādējādi paver jaunu terapijas zonu fitoterapijai." [16]
Artūrs Tereško, ārsts
References.
1. Aigars Pāže RīgasTehniskā Universitāte, doktorants "Jauna ekstrakcijas metode un augsta betulīna satura ekstraktvielu iegūšana.
2. Jäger S, Laszczyk MN, Scheffler A. A preliminary pharmacokinetic study of betulin, the main pentacyclic triterpene from extract of outer bark of birch (Betulae alba cortex). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19104487
3. Qingfeng Meng, Xuan Zhou, Le Liu and Shaobin Fu " Research Progress in the Promissing Natural Product-Betulin"
4. Fragments no Kristīnes Salenieces promocijas darba "Augu bioloģiski aktīvo vielu darbības molekulāro mehānismu pētījumi". Latvijas Universitāte, Medicīnas fakultāte.
5. Лигостаева Юлия Валерьевна "Фармакогностическое исследование бересты и перспективы ее использования в медицине 14.04.02 – Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
6. Pavlova NI1, Savinova OV, Nikolaeva SN, Boreko EI, Flekhter OB.
Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses.
7. Schwiebs A, Radeke HH. Immunopharmacological Activity of Betulin in Inflammation-associated Carcinogenesis.
8. Dehelean CA, Feflea S, Gheorgheosu D, Ganta S, Cimpean AM, Muntean D, Amiji MM 2013 Anti-angiogenic and anti-cancer evaluation of betulin nanoemulsion in chicken chorioallantoic membrane and skin carcinoma in Balb/c mice.
9. Юрченко, Игорь Васильевич Экспериментальное изучение гепатопротекторных и желчегонных свойств бетулинатема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, 2005, Санкт-Петербург
10. Szuster-Ciesielska A, Kandefer-Szerszeń M.2005.) Protective effects of betulin and betulinic acid against ethanol-induced cytotoxicity in HepG2 cells.
11. Alexander N. Shikova,b,∗, Georgy I. Djachuka, Dmitry V. Sergeeva,c, Olga N. Pozharitskaya b, Elena V. Esaulenkoc, Vera M. Kosmanb, Valery G. Makarov C Birch bark extract as therapy for chronic hepatitis C – A pilot study
12. Inhibition of SREBP by a small molecule, betulin, improves hyperlipidemia and insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques". (Tang JJ1, Li JG, Qi W, Qiu WW, Li PS, Li BL, Song BL. Cell Metab. 2011 Jan 5;13(1):44-56.)
13. Effect of three triterpenoids, lupeol, betulin, and betulinic acid on the stimulus-induced superoxide generation and tyrosyl phosphorylation of proteins in human neutrophils. Yamashita K1, Lu H, Lu J, Chen G, Yokoyama T, Sagara Y, Manabe M, Kodama H.
14. "From a traditional medicinal plant to a rational drug: understanding the clinically proven wound healing efficacy of birch bark extract".Ebeling S, Naumann K, Pollok S2, Wardecki T, Vidal-Y-Sy S, Nascimento JM, Boerries M, Schmidt G, Brandner JM, Merfort I.
15. Topical treatment of necrotising herpes zoster with betulin from birch bark [16].
Weckesser S1, Laszczyk MN, Müller ML, Schempp CM, Schumann H
16. Armin Scheffler "The Wound Healing Properties of Betulin from Birch Bark from Bench to Bedside".
17. Betulīns Wikipedija
18. Robert Carlson "The use of Betulin and Analogs Thereof To Treat Herpes Virus Infection" (1998)
