Neirofibromatoze ir ģenētiska saslimšana – tā ir slimība, ar kuru gēnos jau piedzimst, tomēr tā izpaužas atšķirīgi, un arī no vecākiem to iespējams gan iegūt, gan neiegūt, tāpat tā var izveidoties pat tad, ja vecākiem nemaz nav šīs slimības. Un tāpat to var nodot un var nenodot tālāk – viss ir neskaidri, jo to nav iespējams prognozēt.

Arī izpausmes slimībai var būt dažādas – tā var izraisīt virkni labdabīgu audzēju, kuri ir nekaitīgi un nekā netraucē dzīvot, neko neapdraud, tāpat tā var nopietni laupīt dzīves kvalitāti vai pat apdraudēt dzīvību. Kaut arī to nav iespējams izārstēt, pret dažām tās izpausmēm ir iespējama terapija, un ārsti cenšas panākt, lai valsts šo terapiju nodrošinātu un finansētu, nepadarot cilvēku dzīves atkarīgas no ziedojumiem vai sponsoriem. Par šīs iedzimtās slimības īpatnībām – šī intervija ar Bērnu klīniskās universitātes slimnīcas Medicīniskās ģenētikas un prenatālās diagnostikas klīnikas vadītāju ārsti-ģenētiķi Ievu Mičuli.

Vai vispār visas ģenētiskās saslimšanas ir izārstējamas vai ar tām ir jāsadzīvo visu mūžu?

– Pagaidām vēl esošos cilvēku gēnus nemainām. Atsevišķām slimībām ir gēnu terapija, tomēr arī gēnu terapija nav tā, kur nomaina cilvēka gēnu, bet atsevišķām slimībām ir tādi gēnu terapijas veidi, kur ievada veselo gēnu, kurš arī var darboties, bet tādas ir absolūti mazākā daļa un uz vienas rokas pirkstiem saskaitāmas slimības, tāpēc ar lielāko daļu ir jāsadzīvo visu mūžu. Bet terapija jau var būt dažāda – ne vienmēr tā ir gēnu terapija, tā var būt arī simptomātiska terapija vai patoģenētiska terapija. Ir daļa slimību, kur nedarbojas kāds no enzīmiem, tad ir enzīma aizvietojošā terapija, kurā cilvēkam tiek ievadīts šis enzīms, kura viņam pietrūkst, un attiecīgi enzīms spēj darīt savu darbu, bet šāda terapija ir jāsaņem visas dzīves garumā. Taču pilnībā izārstēt, tā, ka pacients var aizmirst, ka šāda diagnoze ir bijusi, tā ar ģenētiskām slimībām patlaban nav. 

Kā izpaužas neirofibromatoze? Kas ģenētiski ir nogājis greizi?

– Tas, kas ir nogājis greizi, ir konkrēts gēns, kurš kodē olbaltumvielu neirofibromīnu, kas ir iesaistīta šūnu dalīšanās regulācijā. Cilvēkam augot un arī visas dzīves laikā viņa šūnām ir jādalās, jāaug, un šis process nav nekontrolēts. Tas ir ļoti stingri kontrolēts, un šajā kontrolē piedalās ļoti daudzi gēni, kas ir audzēju nomācēju gēni, daļa no viņiem tā tiek saukti, un neirofibromīns arī ir viens no šiem audzēju nomācējgēniem – viņš darbojas, lai šūnas dalītos kontrolēti, nevis kā pagadās. Cilvēks, kuram ir neirofibromatoze, ir piedzimis ar mutāciju vienā no šiem NF1 gēniem. Katram cilvēkam ir divi NF1 gēni – viens nāk no mammas, viens nāk no tēta, un, ja cilvēks piedzimst ar vienu no šiem gēniem, kurš nestrādā, tad tas viņam izpaužas kā neirofibromatoze. Tas tā izpaužas tāpēc, ka, šūnām daloties, kaut kādā brīdī kādā atsevišķā šūnā arī otra gēna kopija, kas tiek mantota no otra vecāka, tiek izslēgta kaut kādas kļūdas dēļ, un tajā vietā veidojas audzējs. Kāda šūna sāk dalīties nekontrolēti, un veidojas audzēji. Lielākoties pie neirofibromatozes tie ir labdabīgi audzēji – tās ir neirofibromas, tās ir švannomas, tās ir gliomas un cita veida audzēji, bet atsevišķos gadījumos var veidoties ļaundabīgi audzēji. Piemēram, var notikt audzēju pārveidošanās par ļaundabīgu nervu apvalka šūnu audzēju.

Vai šī slimība ir pārmantota no vecākiem un cik paaudzēs tā var turpināties? 

– Apmēram pusei cilvēku šī gēnu mutācija ir radusies tieši viņam. Tā nav mantota ne no viena no vecākiem. Tā ir radusies vai nu olšūnā, spermatozoīdā vai pirmajā šūnā pēc apaugļošanās, bet pašiem vecākiem asinīs šīs mutācijas nav atrodamas. Tā tas ir apmēram pusei. Otrai pusei gadījumu tā ir mantota no kāda no vecākiem, slimība tiek nodota. Savukārt cilvēks, kuram pašam ir neirofibromatoze, līdzīgi var nodot tālāk šo slimību saviem bērniem ar varbūtību – puse uz pusi. Līdz ar to mēs nevaram noteikt, cik paaudzēs tā tiek pārmantota. Ja cilvēks savam bērnam šo slimību nenodod, tad tālāk viņa bērniem tās vairs nebūs. Tas ir pilnībā nejaušs process, cilvēks nespēj to ietekmēt vai regulēt. Piemēram, ja cilvēkam ir trīs bērni, no kuriem diviem viņš slimību nav nodevis, tad šo bērnu bērniem šīs slimības vairs nebūs. Attiecīgi, ja vienam bērnam viņš ir nodevis šo slimību, tad tā bērna bērniem varbūtība piedzimt ar šo slimību ir 50 uz 50, un tā uz priekšu. Jebkurš cilvēks savā dzimtā var būt pirmais ar neirofibromatozi un jebkurš var būt arī pēdējais. Tāda kā ģenētiska loterija. 

Ko šī slimība organismā izdara, kā to diagnosticē, kādas pazīmes liecina par neirofibromatozi, un vai to apmaksā valsts? 

– Pirmās pazīmes parasti ir tā saucamo “kafijas ar pienu” plankumu parādīšanās. Lielākoties tie ir vienkārši ādas pigmentu plankumi, kas parādās pirmo dzīves gadu laikā, bet pēc krāsas tās nav dzimumzīmes. Dzimumzīmes ir apaļas un tumšas, savukārt šie plankumi parasti ir lielāki un gaišāki, tādā kafijas ar pienu krāsā. Līdz pubertātei tie būs lielāki par pus centimetru, pēc pubertātes – lielāki par pusotru centimetru. Ja cilvēkam ir vismaz seši šādi plankumi, tad tas nav nejauši, tas ar ļoti lielu varbūtību norāda uz neirofibromatozi. Tas nav vienīgais kritērijs, lai noteiktu diagnozi, vēl ir papildus jāizpildās citiem kritērijiem – tās ir vai nu neirofibromas vai vasaras raibumi padusēs vai cirkšņos – tādās vietās, kas nav tik ļoti pakļautas saules iedarbībai un kur vasaras raibumi parasti nerodas. Neirofibromatozei var būt raksturīga redzes nerva glioma, lielā liela kaula pseidoartroze vai spārnkaula displāzija. Kopumā ir seši vai septiņi klīniskie kritēriji, no kuriem trim izpildoties var klīniski noteikt diagnozi. Lai šo diagnozi noteiktu, tai nav obligāti jābūt ģenētiski apstiprinātai, bet, tā kā mūsdienās cenšamies visas ģenētiskās slimības apstiprināt, tad arī tas ir iespējams Latvijā, un šo izmeklēšanu valsts apmaksā. Ar ģenētiķu konsīlija norīkojumu ir iespējams veikt valsts apmaksātas analīzes un atklāt vainīgo mutāciju neirofibromatozes gēnā. 

Un kā praktiski līdz tam nonāk, piemēram, ja cilvēkam rodas aizdomas?

– Parasti aizdomas rodas ne pašam pacientam, bet kādam no ārstiem. Lielākoties cilvēki nav dzirdējuši par tādu slimību kā neirofibromatoze, bet, teiksim, ģimenes ārsts varētu būt pirmais, kas pamana tos plankumus un, iespējams, ādas plankumu dēļ pirmais ārsts, pie kura viņš sūtīs, būs dermatologs. Savukārt dermatologs, iespējams, sūtīs pie ģenētiķa. Protams, var jau būt, ka arī ģimenes ārsts uzreiz sūtīs uz konsultāciju pie ģenētiķa. Klīnisko diagnozi var noteikt jebkurš ārsts, bet ģenētisko apstiprinājumu tikai ģenētiķa konsultācijā, uz kuru var nosūtīt gan speciālists, gan ģimenes ārsts. Bet ja varbūt tie plankumi nav pamanīti, var gadīties, ka vēlāk acu ārsts pamanīs, ka parādās Liša mezgliņi – mazi mezgliņi varavīksnenē (acs krāsainajā daļā). Tādā gadījumā acu ārsts var ieteikt aiziet pie ģenētiķa un padomāt par neirofibromatozi. Tas var būt dažādi.

Vai un kāda ir terapija NF-1 fibromatozes diagnozei?

– Tātad šo gēnu nemainām, tādas terapijas nav. Mūsdienās viens no medikamentiem ir tāds MEK inhibitors (mitogēna aktivētās proteīnkināzes inhibitors), kas ir reto slimību medikaments, kas nav vienkārši simptomātiska terapija, bet ir patogēniska terapija. Šis MEK inhibitors ar aktīvo vielu selumetinibu iedarbojas tajā šūnas cikla kontroles ceļā, kur neirofibromīns nepietiekoši kontrolē šūnas ciklu un spēju vairoties. Ir tādi gēni MEK1 un MEK2, kas atrodas šajā ceļā, un, tos papildus nobremzējot ar medikamentu, mēs nedaudz kompensējam trūkstošo neirofibromīna bremzējošo darbību. Īsāk – mēs mēģinām bremzēt neirofibromīna ceļā esošo gēnu. Olbaltumvielu bremzē ar medikamentu, līdz ar to šī terapija kavē šūnu nekontrolētu dalīšanos. 
Šo terapiju pielieto neoperējamu audzēju gadījumā. Starp tiem audzējiem, kas veidojas cilvēkam neirofibromatozes ietekmē, pārsvarā ir labdabīgi audzēji, kuru daļu iespējams operēt, ja viņi kaut kādā veidā traucē, jo mēdz būt arī tādi, kuri pat netraucē, un cilvēks ar tiem sadzīvo bez diskomforta. Bet var gadīties neoperējams audzējs... Neirofibromatozes labdabīgie audzēji ir saistīti ar nervu apvalkiem, un cilvēka ķermenī ir vairākas vietas, kur ir nevis vienkārši viens nervs, bet gan nervu tīkls, un šajā nervu tīklojumā ir ļoti daudz apvalku, kur veidojas tīklveida neirofibromas, kas var būt liela apjoma audzējs. Tas var gan nospiest kādus blakus esošos audus, gan izraisīt sāpes, gan citādi traucēt, un, tā kā tas ir nervu tīklojums, nav iespējams šo audzēju tik vienkārši izņemt, nezaudējot kādu ķermeņa funkciju, piemēram, nezaudējot rokas funkciju, ja izņemtu to apjomīgo nervu veidojumu. Tāpēc šādiem inoperabliem veidojumiem ir iespējams lietot šo MEK inhibitoru terapiju. 

Vai terapija ir valsts apmaksāta?

– Nē, patlaban Latvijā to valsts neapmaksā, bet kolēģi ir vērsušies Nacionālajā Veselības dienestā, aicinot piešķirt valsts finansējumu šai terapijai. 

Un kas notiek, ja šo terapiju nelieto? Kāda dzīve pacientam veidojas?

– Grūta dzīve, pacientiem attīstās funkcionāli traucējumi, kas traucē pašam cilvēkam vai nospiež kādu asinsvadu, traucē pacelt roku un to normāli kustināt, izraisa sāpes vai nospiež, piemēram, elpceļus. Tās var būt arī dzīvībai bīstamas komplikācijas. Tā terapija ir tiešām vitāli nepieciešama. Kopumā kādiem 80 procentiem cilvēku ar neirofibromatozi dzīvildze nav ļoti traucēta, jo viņiem lielākoties veidojas tikai pigmenta plankumi, Liša mezgliņi acīs, vasaras raibumi padusēs – tas viss, kas netraucē dzīvot. Viņiem noteikti veidojas arī neirofibromas, kas varētu būt zemādas neirofibromas vai ādas neirofibromas, kas ir kosmētisks defekts, bet nav dzīvību apdraudošs veidojums. Savukārt apmēram kādiem 10 – 20 procentiem pacientu var veidoties smagākas komplikācijas, un daļai no tiem ir tā, ka šie veidojumi nav operējami. Viņiem, protams, ir nepieciešama kaut kāda terapija, lai apstādinātu to augšanu. 

Cik tādu pacientu ir Latvijā?

– Konkrētu skaitļu manā rīcībā nav, bet samērā daudz, jo, kaut arī tā tiek klasificēta kā retā slimība, neirofibromatoze ir ļoti bieža starp ģenētiskajām saslimšanām. Turklāt ne visi pie mums atnāk, jo lielai daļai pacientu tā izraisa tikai kosmētiskus defektus un nerada nekādus funkcionālus traucējumus, un tādi pacienti vienkārši netiek diagnosticēti. Savukārt līdz diagnozei nonāk tā daļa, kam ir kaut kādas komplikācijas. 

Vai no ģenētiķes skatpunkta kādreiz ir iespējams fantazēt, ka tiek atklāts kaut kas tāds, kas neirofibromatozi varētu novērst vai izārstēt?

– Par šo ir šaubas, jo tas gēns ir diezgan liels. Ir grūtības lielus gēnus ievadīt cilvēkam, jo mazu gēnu ir salīdzinoši vieglāk ievietot vīrusā vai kādā citā nesējā, kas to aiznes uz tām šūnām, kur šim gēnam ir jādarbojas. Lielam gēnam tas ir diezgan sarežģīti jau izmēra dēļ, un neirofibromatozes gēns ir liels, bet – nekad nesaki “nekad”. Dažreiz var izveidot mazāka izmēra gēnus. No tāda zinātniskā viedokļa dažkārt cenšas citiem gēniem, piemēram, distrofīna gēnam izvēlēties kādas aktīvās gēna vietas, kurām obligāti ir jābūt, bet citas nav tik svarīgas, un bez tām varbūt var iztikt. Tādā veidā, izgriežot mazāk svarīgas vietas no gēna ārā, to var pataisīt mazāku un mēģināt to ielikt tajā nesējā, kas viņu tālāk iznēsā pa audiem. Iespējams, ka varbūt kādreiz būs terapija, kas spēs izārstēt neirofibromatozi, bet šobrīd tādas vēl nav.